Fibrosis Pulmonar
Un enfoque genético a la fibrosis pulmonar.
DIVULGACIÓN CIENTÍFICAMOTIVOS DE CONSULTA
drpabloamendez
9/8/20249 min read
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva y letal de etiología desconocida. Se caracteriza por la cicatrización progresiva del tejido pulmonar, lo que lleva a una disminución de la función pulmonar y, finalmente, a la insuficiencia respiratoria. Si bien en la mayoría de los casos la FPI se presenta de forma esporádica, se estima que entre el 15% y el 20% de los pacientes tienen antecedentes familiares de la enfermedad, lo que sugiere una predisposición genética. Esta forma de FPI, conocida como fibrosis pulmonar familiar (FPF), se hereda con un patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta. Es importante destacar que la FPF se define como la presencia de FPI o cualquier otra neumonía intersticial idiopática (NII) en dos o más miembros de la misma familia, incluyendo familiares de primer grado, como padres, hijos, hermanos.
La FPI es causada por la interacción compleja entre factores genéticos y ambientales. En las últimas décadas, los avances en la genética han permitido identificar mutaciones en genes específicos que contribuyen al desarrollo de la FPI, tanto en su forma familiar como esporádica. Estas mutaciones se clasifican principalmente en dos grupos: genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros y genes relacionados con el metabolismo del surfactante pulmonar. Además, se ha descubierto que al menos el 10% de los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial presentan fibrosis pulmonar monogénica, lo que subraya la importancia de las causas genéticas en esta enfermedad .
Causa genética de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y genes de mantenimiento de telómeros
Los telómeros son estructuras de DNA repetitivo situadas en los extremos de los cromosomas que protegen la integridad del genoma. El acortamiento progresivo de los telómeros con cada división celular es un proceso fisiológico que contribuye al envejecimiento celular. Sin embargo, variantes en genes que codifican proteínas implicadas en el mantenimiento de los telómeros pueden acelerar este acortamiento, dando lugar a una disfunción celular y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades como la FPI.
Los genes más frecuentemente implicados en la FPI familiar son TERT y TERC, que codifican la transcriptasa inversa de la telomerasa y el componente de RNA de la telomerasa, respectivamente. La telomerasa es una enzima esencial para el mantenimiento de la longitud de los telómeros. Mutaciones en TERT y TERC se han encontrado en aproximadamente el 15% de los casos de FPF y en un porcentaje menor de casos de FPI esporádica. Otros genes relacionados con el mantenimiento de los telómeros que se han asociado con la FPI son PARN, DKC1, NAF1, RTEL1, ZCCHC8 y TINF2 5.
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y genes relacionados con el surfactante
El surfactante pulmonar es una mezcla de lípidos y proteínas que reduce la tensión superficial en los alvéolos pulmonares, previniendo el colapso alveolar y facilitando el intercambio gaseoso. Variantes en genes que codifican proteínas del surfactante pueden alterar su función, contribuyendo al desarrollo de la FPI.
Los genes relacionados con el surfactante que se han asociado con la FPI son SFTPA1, SFTPA2, SFTPC y ABCA3 5. SFTPA1 y SFTPA2 codifican proteínas surfactantes A1 y A2, respectivamente, que tienen funciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias en el pulmón. SFTPC codifica la proteína surfactante C, que es esencial para la biofísica del surfactante y la homeostasis alveolar. ABCA3 codifica un transportador de lípidos que participa en el transporte de fosfolípidos al surfactante.
Variantes genéticas patogénicas y mecanismos fisiopatológicos
Las variantes patogénicas en los genes relacionados con los telómeros y el surfactante pueden dar lugar a una variedad de mecanismos fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo de la FPI. En el caso de los genes relacionados con los telómeros, las mutaciones provocan un acortamiento acelerado de los telómeros, lo que puede conducir a la senescencia celular, la apoptosis y la disfunción de las células epiteliales alveolares. Este daño a nivel celular puede desencadenar una respuesta inflamatoria crónica y la activación de fibroblastos, lo que finalmente resulta en la fibrosis pulmonar.
En el caso de los genes relacionados con el surfactante, las variantes genéticas patogénicas pueden alterar la función del surfactante, provocando un aumento de la tensión superficial alveolar, inflamación y fibrosis. La disfunción del surfactante puede afectar la integridad de la barrera epitelial alveolar, haciéndola más susceptible al daño y la inflamación. Además, se ha demostrado que las mutaciones en el gen SFTPC pueden provocar la acumulación de proteínas surfactantes anormales en las células epiteliales alveolares, lo que contribuye a la apoptosis y la disfunción celular.
Es importante destacar que las variantes en el gen DSP, que codifica la desmoplaquina, una proteína que participa en la adhesión celular, se han asociado con la FPI y se ha observado que el genotipo rs2076295 se asocia con una expresión diferencial de DSP en el pulmón. Esto sugiere que la alteración de la adhesión celular y la integridad del epitelio alveolar también pueden contribuir al desarrollo de la FPI.
Además de las mutaciones en genes específicos, las alteraciones epigenéticas, como la metilación del DNA, la modificación de histonas y el silenciamiento de genes de RNA no codificantes, también pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la FPI. Estas alteraciones epigenéticas pueden modular la expresión de genes clave implicados en la fibrosis pulmonar, sin alterar la secuencia de DNA.
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) y genética de poblaciones
Además de los genes relacionados con los telómeros y el surfactante, existen otros genes y variantes genéticas que se han asociado estadísticamente con la FPI.
Las interferonopatías son un grupo de enfermedades raras causadas por una activación excesiva o desregulada de la respuesta inmune mediada por interferón. Algunas interferonopatías, como el síndrome SAVI (vasculopatía inflamatoria asociada a STING) y el síndrome CANDLE, pueden manifestarse con enfermedad pulmonar intersticial (ILD) e hipertensión pulmonar arterial (HAP). Los genes implicados en estas interferonopatías incluyen TMEM173 (SAVI), PSMB8, PSMB9, PSMB4, PSMA3 y POMP (CANDLE).
También se ha encontrado que variantes comunes en genes como MUC5B y TOLLIP favorecen la fibrogénesis en la FPI. El polimorfismo MUC5B rs35705950, en particular, se ha asociado con un mayor riesgo de FPI, tanto en su forma familiar como esporádica, y se ha observado que tiene una frecuencia similar en ambos casos .
Características clínicas de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) de causa genética
Las características clínicas de la FPI monogénica son variables y dependen del gen implicado y la variante patogénica específica. En general, los pacientes con FPF suelen presentar una edad de inicio más temprana que los pacientes con FPI esporádica. Además, a pesar de la variabilidad en las manifestaciones de la enfermedad, los pacientes con FPF tienen una peor supervivencia en comparación con los pacientes con la forma esporádica de la enfermedad.
Algunos genes se asocian con características extrapulmonares específicas, como el síndrome de telómeros cortos en el caso de mutaciones en TERT, TERC, DKC1 y TINF2. Este síndrome se caracteriza por una variedad de manifestaciones, incluyendo insuficiencia de la médula ósea, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática y un mayor riesgo de cáncer.
Curiosamente, se ha encontrado que algunos genes relacionados con la FPI, incluyendo variantes raras de los telómeros y la variante del promotor MUC5B rs35705950, también son factores de riesgo para la neumonitis por hipersensibilidad (HP), especialmente en casos con fibrosis. Esto sugiere que puede haber una etiología y patogénesis compartidas entre la HP fibrótica y la FPI.
Diagnóstico genético de Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
El diagnóstico genético de la FPI monogénica se basa en la secuenciación de los genes, principalmente aquellos relacionados con el mantenimiento de los telómeros y el metabolismo del surfactante. La secuenciación de siguiente generación (NGS) permite analizar múltiples genes simultáneamente, lo que aumenta la eficiencia del diagnóstico. La secuenciación de Exoma Completo (WES) es una opción robusta para estos casos, siempre que vaya acompañado de un buen análisis bioinformático por un Médico Genetista quien previamente halla realizado la exploración física y árbol genealógico del paciente. La prueba genética está especialmente indicada en pacientes con:
Antecedentes familiares de FPI
Edad de inicio temprana
Características extrapulmonares sugestivas.
La prueba genética dirigida en familiares no afectados mayores de 18 años de un caso índice con una variante patogénica conocida tiene un alto rendimiento diagnóstico. En los últimos años, se ha desarrollado una herramienta llamada Polygenic Risk Scores (PRS) que puede utilizarse para predecir el riesgo de FPI. El PRS se basa en la combinación de múltiples variantes genéticas comunes que se han asociado con la enfermedad. Se ha demostrado que el PRS tiene una precisión moderada (AUC de 0.71) en la predicción del riesgo de FPI.
Además de la secuenciación de genes y el PRS, se están investigando otros métodos de diagnóstico genético, como el análisis de RNA no codificantes, que podrían proporcionar información adicional sobre la patogénesis de la FPI y ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.
Asesoramiento genético de la Fibrosis Pulmonar Idioática (FPI)
El diagnóstico de una causa monogénica de FPI tiene importantes implicaciones para el asesoramiento genético. Los familiares de primer grado de un paciente con FPF tienen un 50% de riesgo de heredar la variantes genética patogénica. El asesoramiento genético permite informar a los familiares sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad, las opciones de prueba genética y las medidas preventivas disponibles. Es fundamental que el asesoramiento genético sea realizado por profesionales con experiencia en genética médica y enfermedades pulmonares, para que puedan proporcionar información precisa y comprensible a los pacientes y sus familias.
Posibles estrategias terapéuticas para Fibrosis Pulmonar Idiopática
Actualmente, no existen tratamientos específicos para la FPI monogénica. Sin embargo, la identificación de las causas genéticas de la enfermedad ha abierto nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas. En el caso de las variantes patogénicas en genes relacionados con los telómeros, se están investigando estrategias para activar la telomerasa o proteger los telómeros del acortamiento. Estas estrategias podrían incluir el uso de terapia génica para introducir copias funcionales de los genes afectados o el desarrollo de fármacos que estimulen la actividad de la telomerasa.
En el caso de las mutaciones en genes relacionados con el surfactante, se están explorando terapias de reemplazo de surfactante o moduladores de la función del surfactante. Estas terapias podrían mejorar la función pulmonar y reducir la inflamación en los pacientes con FPI monogénica.
Es importante destacar que el desarrollo de fármacos basados en vías genéticamente respaldadas tiene un mayor potencial de éxito. Por lo tanto, la investigación en genética de la FPI no solo es crucial para comprender la patogénesis de la enfermedad, sino también para el desarrollo de nuevas terapias.
Áreas de investigación futura en la Fibrosis Pulmonar de causa genética
A pesar de los avances en la genética de la FPI, aún existen muchas preguntas sin respuesta. Se necesitan más estudios para identificar nuevos genes y variantes patogénicas, comprender los mecanismos fisiopatológicos precisos y desarrollar terapias eficaces para la FPI monogénica. Algunas áreas de investigación futura incluyen:
Investigación de los mecanismos compartidos entre el cáncer y la fibrogénesis en la FPI: Comprender las similitudes entre estos procesos podría proporcionar nuevas ideas para el desarrollo de terapias.
Modelos animales: Los modelos de murinos con variantes en genes relacionados con la FPI pueden ser útiles para estudiar la función de estos genes y para probar nuevas terapias.
Estudios de las interacciones gen-ambiente: Investigar cómo los factores ambientales interactúan con los genes para influir en el riesgo de FPI.
Desarrollo de biomarcadores genéticos: Identificar biomarcadores que puedan predecir la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
La identificación de variaciones en los genes ha sido fundamental para comprender la progresión de la enfermedad. Los estudios genéticos han revelado la importancia de las células epiteliales alveolares en el desarrollo de la FPI y han demostrado cómo las mutaciones en genes específicos pueden afectar la función de estas células, contribuyendo a la fibrosis pulmonar.
Referencias
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Oxford Academic. Genetics and animal models of familial pulmonary fibrosis.
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